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无菌灌封的一次性系统,节约时间优化操作

时间:2015-10-13     【转载】   来自:慧聪网   阅读

无菌预充针灌装线1.jpg


    如今的一次性系统可以提高生产效率、改善QA、提高法规依从性,并且可以作为介质灌装的最快途径。基于纤维素的一次性纸尿裤在20世纪60年代初问世,让妈妈们摆脱了洗涮、晾晒和整理尿布这些琐碎费时之事。同样,无菌灌封的一次性系统(SUDS)也有可能让制药企业节约宝贵的时间、优化操作并缩短项目周期。使用SUDS,可以提高法规依从性,带来环境、健康和安全(EHS)方面的益处,同时还具有设计方面的优势。 


    生物技术批量操作将单次使用系统成功运用于缓冲液和培养基的制备已经有一段时间了,最近还使用了新型的单次使用技术,例如发酵和色谱系统。目前的技术进展让SUDS更加适合用于无菌操作。单次使用生产线尤其适合用于批量相对较小的(50L至500L)、可以使用蠕动泵转移的注射液产品。 


    支撑技术 


    无菌灌封生产线的运行涉及多个方面,从制剂的各项操作到过滤和溶液转移完成剂量的配置。如今,生产商可以在整个运行中使用一次性系统。SUD的部件可以用于混合、添加液体或粉末、过滤和转移、以及剂量配置和取样。有越来越多的制造商可以提供各种技术和设备。部分实例如下: 


    ◆ 混合 


    许多企业可以提供袋式混合系统,例如Millipore公司、Sartorius Stedim Biotech(SSB)公司、Hynetics公司、ATMI公司和Xcellerex公司。可以运用的单次使用技术包括磁力和盘式混合器,以及悬浮叶轮技术,所有这些技术都使用一次性混合袋。系统的体积大小从10升到5,000升不等。HicoFlex品牌以及HyClone公司、ATM I公司等提供的一次性进料袋可以用于添加粉末,而Colder公司、Millipore公司、Pall公司、SSB公司等提供的各种形状的单次使用无菌连接器可以用于转移无菌液体。 


    众多制造商提供有单次使用的低渗出薄膜袋。大部分可以提供基线验证包,虽然不是特别产品,但是可以用作评估的起点。例如Sartorius提供的验证包证明了薄膜的设计、生产和灭菌是在生物制药的操作条件下实施的,并且符合现行的良好操作规范(cGMP)的要求。这些无菌袋经过体外和体内的生物反应性测试和塑料的测试,符合注射液中不溶性物质、细菌内毒素、生物负载以及医疗器械灭菌的标准。 


    无菌袋的外形可以定制,有多种配件和管材可供选择。进入工厂前无菌袋已经预组装并灭菌;制造商对每一批次都附有一致性验证和灭菌记录,简化了文件记录的要求。 同样,有很多企业提供各种尺寸和孔隙率的单次使用过滤组件。多年以来,这些过滤组件已经广泛应用于无菌灌装。 


    评估单次使用系统时,需要谨记供应链安全也是考虑事项之一。一种特定的无菌袋薄膜经过验证可以用于一种产品之后,这种膜的持续供应至关重要。其他组件亦如此,例如连接器。生产商为了保证供应链安全,可能希望至少对两种不同膜进行平行验证。采用平行验证,相关的成本可以降至最低,并且如果其中一种膜出现问题时也可以确保项目的进度。 


    ◆ 剂量配置 


    单次使用剂量配置系统可以使用多种技术。蠕动灌装系统广泛应用于临床灌装程序,这类系统在速度和精确性方面取得的最新进展使其备受关注,被用于替代重复使用的容积泵,或者替代几乎所有产品的大规模剂量配置中使用的时间/压力灌装系统。Bosch公司、Groninger公司、Inova公司和IMA公司等制造商可以提供这类系统。 


    从技术的角度而言,蠕动灌装的流体通路简单便宜,并且是低剪切力灌装。伺服泵和先进的泵头构造改善了速度,如今的蠕动灌装系统在精确性上已经能和容积泵相媲美。一个批次结束之时,只需将管材从泵头去除并废弃,无需再对泵进行清洁。当这类系统用于隔离装置时,具有人体工程学的优势。一些系统中的管材经过特别设计,甚至使用一只手就能更换。 


    致力于灌装技术的制造商也可以采用单次使用的设备。对于使用滚动膜灌装技术的制造商,Bosch公司提供一次性预验证、预组装、预灭菌(PREVAS)的隔膜泵,经过改装可以替代现有生产线中的不锈钢组件,或者可以购买用于新设备。Groninger公司可以提供单次使用的旋转泵。还可以考虑选择的是一件设备中就具备了多重剂量配置能力的系统。 


    ◆ 取样 


    长期以来取样中都运用了单次使用的方式。如今的单次使用取样系统比一次性取样杯更为复杂。Gore公司、Allpure公司、Novaseptum品牌等提供的取样系统可以执行无菌单次取样,用于进程中的质量控制(QC)。虽然无菌单次取样相对较新,但是已经在大批量的生物技术操作中成功地用于从发酵和类似操作中进行取样。 


    对工艺的积极影响 


    在灌装和封装操作中,SUDS比重复使用的系统具有更多的优势。制造商使用SUD技术可以显著地提高工艺效率,同时可以极大地降低净化操作的要求和清洗/高压蒸养周期,并且无需进行原位清洗/原位灭菌(CIP/SIP)。因此,准备时间和总的周转时间都减少了。与清洗和灭菌相关的变量减少了,所以时间进度的可靠性得到了改善。 


    例如,一家企业考虑使用单次使用技术,该企业的4至5条常规生产线大约每年生产1,200批次,这些生产线使用CIP/SIP容积泵。每一次灌装结束之后,需要对泵站进行CIP/SIP,耗时5至6小时。该企业正在测试的单次使用蠕动灌装系统可以将周转时间减少为1小时左右,显著地提高了生产能力。此系统无需清洁,只需将用过的管材拔出并废弃,替换上预组装、预灭菌的新管材组件。更换为SUDS,还能大大减少该企业目前清洁所需的净化水量。 


    除了提高工艺的效率,选择SUDS还可以改善文件记录,因为减少了所需的批次记录文件。 


    对于单次使用系统,一次性材料都附有质量保证/质量控制(QA/QC)检验,以核实制造商的一致性验证和灭菌记录之类的文件记录。使用无菌袋或连接器时还有另一项记录——但是无需“使用后”的记录,为清洁或灭菌周期提供文件证明,用于追溯性或是用于审核、验证和纠正记录的费时程序。 


    项目前景 


    建立新的设施或新的生产线时,SUDS的整合可以优化工程计划,原因在于可以减少或消除清洁设备和清洁验证的安装与运行确认(IOQ),或者可以降低或消除性能确认(PQ)测试的要求。许多情况下,SUDS还能降低预先灭菌验证的要求,原因之一是无需进行灌装泵/管材的高压釜PQ测试。从项目的角度而言,SUDS最大的优势在于使用一次性技术可以更快地实现关键的目标:介质灌装。无需进行预先的清洁和灭菌,可以将项目周期显著减少6至8周。 


    采用SUD技术,除了能够简化项目实施的关键步骤,还能够提高对法规的依从性,并改善环境、健康和安全(EHS)方面的因素。重复使用的部件如果清洁或灭菌不彻底,会产生负面影响,包括批次被拒绝或产品召回,直至关闭工厂——涉及的成本不可估量。部件使用之后就进行处置,减少了产品交叉污染的风险,因此改善了工厂的cGMP依从性。预组装、预灭菌的部件还具备无菌液路,有助于灭菌保证。 


    使用一次性部件,可以减少操作人员在拆卸和预清洗重复使用组件时暴露于高活性物质的可能性,因此有助于提高安全性。SUDS减少了清洗和化学中和,因此还可以减少工厂的有害废物流和能量消耗。SUDS需要的注射用水(WFI)、相关设备以及纯净蒸汽都较少。能源使用的减少,有助于可持续设计以及能源和环境先导设计(LEED)的认证。对于单次使用部件的处置,至少有一家制造商可将使用后的无菌袋薄膜回收再生。 


    设计优势 


    对于新设备和设备改装,SUDS的应用都具有极大的灵活性,因为一般而言SUDS需要的空间更少,人员和设备流更为简单。重复使用设备的场所在设计时,必须保证部件在污染设备临时工作台、清洗、灭菌准备、灭菌和清洁设备临时工作台之间有适宜的流动方式。清洗、准备和灭菌需要大量的空间。对于重复使用的场所,污染的设备在分解和清洗之前,必须放置,这需要提供空间。生物制剂场所的净化尤为棘手,因为重复使用的零件在清洗之前必须经过净化。操作人员必须使用适宜的个人防护装备(PPE),以防止在拆卸和预清洗时暴露。 


    这样的设施需要昂贵的CIP/SIP工作站,此类工作站通常处于隔离的空间内,为的是控制与蒸汽管道有关的安全风险。这样的设施还要求洁净室储存空间,用于放置污染的便携式容器、器皿和重复使用的管材和软管,还需要大量的临时工作台放置清洁的设备。使用一次性零件或系统可以消除或显著减少这些问题。 


    通常情况下,单次使用技术可以优化设备和人员流,尤其是在生产多种产品的场所内。根据SUDS实施的程度,部件准备区域的容量要求可以得到显著的降低。因为需要清洗的设备减少了,所以柜式清洗机的尺寸和数量都可以减至最低。不需要对不锈钢罐进行灭菌,因此可以使用固定在地板上的较小设备取代嵌入式安装的高压蒸汽灭菌器。 


    生产中涉及到高效化合物或活/减弱病毒的生产商,不需要在使用后立即利用高压蒸汽灭菌器对污染的单次使用部件进行灭菌。SUD设备可以置入灭菌袋,这些灭菌袋首先在过氧化氢(VHP)室内进行外部净化处理,随后在其他场所对中心位置进行内部净化,用于焚烧或高压蒸汽灭菌。这种方法减少了高压蒸汽灭菌器的总数量,同时也减少了用于装载、卸载和维护灭菌器所需的场所。没有重复使用的便携式容器,就不需要CIP/SIP工作站或化学储存区存放用于工作站的腐蚀性溶液。SUD系统无需针对专门的产品,因此不需要专门的罐、软管和其他重复使用的接触产品的零件,也不需要存放这些零件的场所。SUD系统极大地简化了材料流程。进入设施的单次使用部件储存于临时存放区域,随后直接转运至工艺生产场所进行组装用于生产。生产之后,进行干雾或VHP净化,最终通过焚烧或其他方式进行处置。 


    空间要求对建造和运营成本都有影响,对重复使用和单次使用方法进行权衡之时应当加以考虑。例如,在运用了重复使用产品罐的设施内,需要拖拉器将重型罐从操作位置运输至清洗区域。操作间和通道必须足够大,以容纳拖拉器/罐组件的回转半径,气闸必须有足够的空间允许互锁门的开关。门和走廊的高度必须足以通过最高的容器。在这样的要求之下,通常门需要高10英尺,天花板需要高11英尺,才能让500至800升、顶端安装有搅拌器的罐通过。大部分单独使用的袋式混合器的高度低于前述的重复使用的罐,因此可以使用常规高度的门和天花板。减少了空间尺寸并降低了天花板高度,就能减少通过整个设施的洁净空气的量——因此减少了相关的能量消耗。SUDS可以使用较低的天花板高度,因此可以将空气量减少10%或更多。 


    考虑事项 


    SUDS在大批量生物技术中已经广泛使用,今后几年中在无菌制造领域也将变得普及,而客户也希望运用这项技术。设计单次使用设施的企业在采购时已经可以从多家制造商中进行选择,并可以甄选经过验证的技术用于各种单元操作。SUDS是成熟的产品,因此从重复使用向一次性系统转变所产生的风险较低。许多关键的问题——例如,一次性管材可以使用辐射灭菌吗?混合袋会泄露吗?这些问题已经得到解决。尽管如此,仍然有一些问题需要完善。 


    产品的相容性就是其中一个问题。确定适用性可能需要新的程序,这样的程序超出了现有稳定性测试的参数范围。 


    为了证明该应用的适用性,企业需要实施适当的测试并尽快得出结论,因此企业的资源面临挑战。 


    与生产线在建筑之间转移相比,转为使用SUDS涉及到更多转变,并且项目要在更早的阶段运用更多的QA和监管资源。必须有相应的QA和监管人员,通常是全职的,对供应商进行审核,并判断转为使用SUDS对文件包和文件填写要求的影响。如前所述,大部分供应商可以提供基线验证包帮助实现这一转变。 


    斟酌SUDS的商业案例时,采用广阔的视角更为有益。多家供应商的分析表明,运营成本从50%的降低到没有变化。一次性部件的持续消耗对生产预算会产生影响。另一方面,更高的工艺效率会带来显著的节约,并且项目时间表缩减了数周也是巨大的收益。 


    效用也有节约。虽然难以进行定量,但是减少交叉污染的风险所带来的价值是显而易见的。 


    SUDS在制药开发的多个阶段所具有的作用都已经得到证实,这项经过验证的技术对于无菌生产具有多重益处。与重复使用的设备相比,制造商使用SUDS之后,用于清洗和灭菌设备以及临时存放零件的场所可以得到减少,并且简化了部件和零件的管理。SUDS可以帮助制造商减少清洁能源的消耗,并有可能降低运营成本。文件记录可以得到简化,设施内部的人员和设备流可以得到优化。开发SUDS的制造商将随时为客户提供有关此项技术的咨询。(慧聪网)


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